Термин «химиотерапия» применяется для обозначения воздействия лекарственных препаратов на инфекции, вызванные микроорганизмами. Последние (вирусы, бактерии, простейшие, грибы, черви) под действием препаратов разрушаются и выводятся из организма, не причиняя ему вреда. Это касается всех лекарственных, а том числе синтетических, препаратов, поэтому термин позволяет не проводить различий между ними, что удобно для клиницистов и служит традицией. Используют этот термин и при лечении больных раком.
Химиотерапию применяли эмпирически с древних времен. Древние греки использовали мужской папоротник, а ацтеки марь (chenopodium) в качестве противогельминтных средств; древние индусы лечили больных проказой хаульмугровым маслом. Можно привести и другие примеры. В течение нескольких сотен лет плесень прикладывали к ранам. И все-таки, несмотря на введение в медицину ртути для лечения больных сифилисом (XVI в.) и использование хинного дерева при малярии (XVII в.), история современной рациональной химиотерапии начинается только с конца XIX в. Не удивительно, что различия в прокрашивании разных тканей и бактерий стали основой химиотерапевтических исследований. Вследствие того что были получены свидетельства разного воздействия химических веществ на паразита и хозяина, появилась надежда на возможность использования их избирательной токсичности. Для окраски применялись анилиновые красители. Когда было показано, что они также могут убивать бактерии, Поль Эрлих (1854—1915), немецкий ученый, сыгравший основную роль в развитии гематологии и иммунологии, ставший пионером химиотерапии и открывший первый препарат, вылечивающий больных сифилисом, к тому времени уже интересовавшийся различными способами окрашивания лейкоцитов, попытался воздействовать на инфицированных экспериментальных животных. В 1891 г. он вылечил морских свинок, зараженных малярийным плазмодием, метиленовым голубым, но последний оказался менее эффективен, чем хинин. В 1904 г. ему удалось взять под контроль трипаносомную инфекцию у мышей с помощью другого красителя (трипанового красного), но у других видов животных он оказался неэффективным.
Эрлих, таким образом, развил идею химиотерапии и предложил этот термин. В 1906 г. он писал: «Для того чтобы успешно проводить химиотерапию, мы должны искать вещества, имеющие сродство к клеткам паразитов, губительное воздействие которых на последние сильнее вреда, наносимого этими веществами самому организму, в связи с чем разрушение паразитов становится возможным без серьезного повреждающего воздействия на организм. Это значит, что мы должны «ударять» по паразитам, и только по паразитам, если это возможно. Для осуществления этого мы должны учиться попадать в цель с помощью химических веществ». Эту мысль современный микробиолог выразил бы таким образом: «Формальдегид, возможно, зафиксирует бактерии в организме больного, но зафиксирует также и самого больного» [Jawetz E.,1963].
К 1906 г. стало ясно, что химиотерапия практически возможна, что это не фантазия, как ее назвали выдающиеся современники Эрлиха. Было доказано, что неорганические соли мышьяка «очищают» от трипаносом кровь инфицированных лошадей, и тогда органические производные мышьяка стали успешно использоваться для лечения человека. Это вдохновило Эрлиха на дальнейший синтез и испытания подобных соединений. Его усилия закончились введением в практику лечения больных сифилисом арсфенамина (сальварсана), за которым вскоре последовал неоарсфенамин (неосальварсан), широко применяемый до 1945 г., когда его вытеснил пенициллин.
После появления неосальварсана наступило временное затишье. Затем на основе красителей были получены противомалярийные препараты памахин и мепакрин (акрихин), а в 1935 г.—первый сульфаниламидный препарат, связанный с красителем (пронтозил, красный стрептоцид). Он был введен в медицинскую практику в результате систематических исследований Domagk (1894—1964), впервые отметившего его противострептококковое действие у мышей. Будучи бактериологом и патологом, он сделал свое открытие, работая на IG Farbenindustrie в Германии. Получивший в 1939 г. Нобелевскую премию по физиологии и медицине, он ждал медаль до 1947 г. из-за нацистской политики в Германии.
Результаты лечения сульфаниламидами при родовом сепсисе, пневмонии и менингите были потрясающими и вызвали переориентацию медицинской мысли. До того времени химиотерапия фактически ограничивалась лечением больных протозойными и метазоиными инфекциями; спирохеты рассматривались как особый класс, воздействовать же на пиогенные бактерии в организме человека казалось невозможным.
В 1928 г., т. е. за 7 лет до открытия сульфаниламидов, Александр Флеминг (1881—1955), уже давно интересовавшийся раневыми инфекциями, открыл противобактериальную составляющую слез (лизоцим). Может быть, кто-нибудь усмехнется, узнав, что Флеминг «был, несомненно, одним из самых плохих лекторов, которых я когда-нибудь слышал» (Наг R.—В кн.: Рождение пенициллина и разоружение микробов. — London: Alien and Unwin, 1970, в высшей степени рекомендуемой для чтения). Материал для исследований слез он получал путем закапывания в глаза лимонного сока самому себе, коллегам и студентам (последним за небольшую плату). Открытие им пенициллина было сделано в госпитале Св. Марии в Лондоне: изучая изменения колоний стафилококков, вернувшись из отпуска, он отметил, что одна из его чашек с их культурой загрязнена грибом, разрушившим окружающие колонии бактерий. Случайное повторное открытие давно известной способности пенициллинового гриба подавлять рост бактериальных культур получило теперь развитие. Флеминг изучил свойства «фильтров плесневого бульона», который для краткости назвал пенициллином. Он считал его антисептиком, более мощным, чем фенол, который, однако, не опасен для тканей. Название «пенициллин» с тех пор применяется для определения чистого антибиотического вещества.
Были сделаны попытки выделить пенициллин из неочищенных смесей. Однако незнание свойств препарата, а также трудность получения исходного материала в достаточных для эксперимента количествах привели к тому, что решение этой задачи, как имеющей значение лишь для удовлетворения любопытства исследователей, было отложено в сторону, хотя Флеминг использовал пенициллин в лабораторных целях для дифференцирования (бактериальных культур в течение всех 30-х годов.
В 1939 г. главным образом в качестве академического исследования Florey (1898—1969), профессор патологии в Оксфорде, и Chain (1906—1979), биохимик (в 1945 г. Флеминг разделил с ними Нобелевскую премию по физиологии), исследовали антибиотики, т. е. вещества, продуцируемые микроорганизмами и подавляющими рост и деятельность других микроорганизмов (строго говоря, это определение касается веществ-антагонистов, активных в разбавленных растворах; это уточнение необходимо, чтобы исключить различные продукты метаболизма, такие, например, как спирт или перекись водорода). Они приготовили пенициллин, открыли, что в дополнение к его химиотерапевтическим воздействиям при местном применении при системном введении он влияет на экспериментальные инфекции у мышей, и подтвердили отсутствие у него токсичности.
Для нации важность этого открытия во время войны была очевидна. Однако то время (июль 1940 г.) было неблагоприятным, поскольку Лондон бомбили и существовала угроза вторжения немцев в Великобританию. Производить пенициллин пришлось в лаборатории патологии Оксфордского университета.
Настроение того времени можно понять по тому, что было принято решение уничтожить аппаратуру для получения пенициллина и важнейшие документы, если захватчики достигнут Оксфорда, но продуктивный штамм плесени Penicillium должен был быть сохранен. С этой целью несколько основных работников нанесли споры плесени на свою одежду, где они могли сохраниться в течение нескольких лет, и любой из членов группы, которому удалось бы спастись в этой одежде, мог их использовать и вновь начать работу (Macfarlane G., 1979].
Флетчера, в то время получившего должность научного сотрудника по медицине в Оксфорде, попросили помочь с первыми клиническими испытаниями пенициллина в 1941 г. В 1984 г. он писал: «Характерным для Florey было то, что прежде всего он попросил меня прийти в лабораторию Dunn, в которой наполнялась работа, связанная с пенициллином, для встречи с остальными членами группы. Эрнст Чейн — маленький, смуглый, возбудимый, полный энтузиазма, показал мне аппаратуру для лиофильной сушки пенициллиновых экстрактов и получения порошка. Норман Хартли спокойно показал мне штабеля склянок, в которых он получал такое количество пенициллина, которое было достаточно для того, чтобы начать клинические испытания, а также свою хитроумную коэкстракционную колонку для выделения из культуральной среды пенициллина в виде водного раствора.
